“膝蓋疼，補(bǔ)鈣或吃止痛藥就行�！碑�(dāng)前的骨關(guān)節(jié)炎治療長(zhǎng)期停滯于這種“鎮(zhèn)痛治標(biāo)”的狀態(tài)。

　　中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授雷光華與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員謝岑團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎不僅是關(guān)節(jié)局部“用壞了”，更是腸道引發(fā)的一個(gè)“系統(tǒng)事件”——人體腸道菌群失調(diào)引起膽汁酸代謝紊亂，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。

　　近日，該研究在線發(fā)表于《科學(xué)》。

　　全鏈條攻堅(jiān)而非“單點(diǎn)爆破”

　　談及該研究成果，雷光華感嘆，25年前他“押對(duì)了題”。

　　2000年6月，在湘雅醫(yī)院碩博連讀的雷光華畢業(yè)了。主攻骨科的他，選擇了一個(gè)前人尚未解決且不太關(guān)注的“冷門”研究方向——探尋骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理與防治策略。

　　“骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制一直不清楚�！崩坠馊A說(shuō)，骨關(guān)節(jié)炎涉及年齡、遺傳、肥胖、關(guān)節(jié)損傷、代謝異常等多種因素，不同患者的發(fā)病原因差異顯著且病程緩慢。由于早期病理變化可能無(wú)癥狀，導(dǎo)致難以捕捉到起始關(guān)鍵事件。

　　骨關(guān)節(jié)炎研究模型也有一定局限性。小鼠、大鼠等動(dòng)物模型的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、力學(xué)負(fù)荷和代謝與人類存在差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以完全轉(zhuǎn)化到人體；分子機(jī)制可能涉及多種細(xì)胞因子、酶和信號(hào)通路，相互作用復(fù)雜；此外，治療反應(yīng)差異也大。這些異質(zhì)性在一定程度上都會(huì)影響研究結(jié)果。

　　重重困難使得既往探索鮮有突破性成果。雷光華說(shuō)，某種疾病的治療方法和藥物越多，越說(shuō)明學(xué)術(shù)界還沒(méi)搞清楚發(fā)病機(jī)理，因?yàn)橹挥袡C(jī)理清楚了才能一招制“敵”。

　　“找不到真正有效的干預(yù)靶點(diǎn)，研發(fā)多少新藥都會(huì)‘無(wú)功而返’，只有從根本上明確機(jī)理和靶點(diǎn)，才能真正讓患者受益。”雷光華說(shuō)。

　　如何有效開(kāi)展研究？他發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)骨關(guān)節(jié)炎的主要研究特點(diǎn)是“散”。有些團(tuán)隊(duì)只做細(xì)胞、基因等基礎(chǔ)研究，有些團(tuán)隊(duì)只做臨床研究，有些團(tuán)隊(duì)則專注研發(fā)藥物和器械，整體看各方面都有布局，但都各自為政、難成體系。

　　為此，雷光華團(tuán)隊(duì)確立了集“臨床研究-基礎(chǔ)研究-轉(zhuǎn)化研究”為一體、從大樣本人群研究出發(fā)的全新研究范式�！爸粚Ｗⅰ畣吸c(diǎn)爆破’，科技攻關(guān)的質(zhì)量和效果會(huì)大打折扣，只有系統(tǒng)性、全鏈條式研究，才能讓好成果更快落地�！�

　　從海量樣本數(shù)據(jù)中找答案

　　系統(tǒng)研究一種疾病的危險(xiǎn)因素、自然轉(zhuǎn)歸乃至發(fā)病機(jī)理，必須建立自然人群隊(duì)列。也就是說(shuō)，科學(xué)家要持續(xù)多年“暗中觀察”普通人的日常生活細(xì)節(jié)和健康狀況，才能找出哪些習(xí)慣或因素會(huì)讓人更易生病，進(jìn)而破譯疾病密碼。

　　在哪里建立自然人群隊(duì)列？雷光華認(rèn)為，這個(gè)地方既要有代表性，當(dāng)?shù)鼐用襁�要愿意參與、長(zhǎng)期堅(jiān)持且穩(wěn)定居住，這樣才能確保隨訪質(zhì)量。

　　湖南省湘西土家族苗族自治州龍山縣曾是國(guó)家級(jí)貧困縣，當(dāng)?shù)刈罡吆０纬?736米，是整個(gè)湘西州的最高海拔。經(jīng)過(guò)大量調(diào)研，雷光華團(tuán)隊(duì)決定在龍山縣建立自然人群隊(duì)列。

　　“建隊(duì)列之初，當(dāng)?shù)亟煌ú环奖悖�人口遷移率低，能更好地進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪，且當(dāng)?shù)厣铰范�，民眾患骨關(guān)節(jié)炎的可能性更大�！崩坠馊A說(shuō)。

　　2013年，該團(tuán)隊(duì)正式在龍山縣建立“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究(XO Study)”大樣本自然人群隊(duì)列。湘雅醫(yī)院教授曾超介紹，XO Study隊(duì)列納入了在龍山縣隨機(jī)抽樣的25個(gè)自然村的50歲及以上社區(qū)居民共4080人，擬連續(xù)隨訪20年，現(xiàn)已隨訪超10年。隊(duì)列系統(tǒng)收集了問(wèn)卷、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、多關(guān)節(jié)多種類影像學(xué)等數(shù)據(jù)以及多種類生物樣本，并開(kāi)展了微生物組、代謝組、全基因組等多組學(xué)檢測(cè)。

　　“血液、尿液、唾液、糞便、牙菌斑等都要檢測(cè)，總共24個(gè)檢查項(xiàng)目。每次隨訪團(tuán)隊(duì)都超20人，兩輛體檢大巴從長(zhǎng)沙開(kāi)進(jìn)湘西山區(qū)，一待就是兩個(gè)多月�！崩坠馊A說(shuō)，這不僅需要大量人力、物力等，還需要長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，團(tuán)隊(duì)先后有202人次深入湘西山區(qū)，服務(wù)超過(guò)600個(gè)日夜，行駛及走訪行程超20萬(wàn)公里，完成1萬(wàn)余人次體檢、義診和健康宣教，協(xié)助危重疑難患者轉(zhuǎn)診200余人次，培訓(xùn)和指導(dǎo)基層醫(yī)護(hù)300余名。

　　通過(guò)長(zhǎng)期大量隨訪檢查，團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了大樣本多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)�！斑@是揭開(kāi)骨關(guān)節(jié)炎之謎的最關(guān)鍵密鑰。”雷光華介紹，基于海量數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)“揪出”了骨關(guān)節(jié)炎“真兇”。他們發(fā)現(xiàn)，血液中GUDCA水平與骨關(guān)節(jié)炎及其嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)自主建立的獨(dú)立人群隊(duì)列“湘雅步行研究”中得到驗(yàn)證。

　　腸道“叛變”引發(fā)膝蓋衰老

　　GUDCA是如何影響骨關(guān)節(jié)炎的呢？

　　“我們逐步發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎病程進(jìn)展快、病情嚴(yán)重的人群中，GUDCA水平要低一些�！崩坠馊A說(shuō)，這一突破口讓團(tuán)隊(duì)非常振奮。

　　緊接著，團(tuán)隊(duì)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在攝入GUDCA后，其骨關(guān)節(jié)炎得到一定緩解，進(jìn)一步說(shuō)明GUDCA對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎有效。

　　深入研究后，他們又發(fā)現(xiàn)了“蛛絲馬跡”。原來(lái)，GUDCA和腸道有一定關(guān)聯(lián)，可選擇性抑制腸道中的法尼醇X受體(FXR)。敲除這個(gè)受體后，腸道中的干細(xì)胞FXR會(huì)大量增殖，從而增加分化的L細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，最終使血清GLP-1水平升高。

　　團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者血液GLP-1水平會(huì)降低，且血液與滑液GLP-1水平正相關(guān)。研究人員將GLP-1受體抑制劑注射到關(guān)節(jié)腔，發(fā)現(xiàn)它可阻斷GUDCA對(duì)骨關(guān)節(jié)炎小鼠的治療作用�！耙簿褪钦f(shuō)，GUDCA對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用依賴于GLP-1受體，GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩骨關(guān)節(jié)炎小鼠病情進(jìn)展。這也通過(guò)臨床樣本數(shù)據(jù)獲得了驗(yàn)證。”雷光華說(shuō)。

　　為探索GUDCA發(fā)生變化的原因，團(tuán)隊(duì)通過(guò)宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，自然人群隊(duì)列中骨關(guān)節(jié)炎患者腸道鮑氏梭菌相對(duì)豐度降低，多組學(xué)研究顯示鮑氏梭菌相對(duì)豐度與血液GUDCA水平正相關(guān)；補(bǔ)充鮑氏梭菌，可升高GUDCA前體-UDCA和GLP-1水平并延緩骨關(guān)節(jié)炎小鼠病情進(jìn)展。

　　至此，團(tuán)隊(duì)終于系統(tǒng)揭示了“腸道菌群-膽汁酸-腸道FXR-‘GLP-1’-關(guān)節(jié)軟骨軸”在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮的重要作用。雷光華解釋說(shuō)，這個(gè)過(guò)程好比腸道“叛變”后“暗殺”了“腸道保安”鮑氏梭菌，該菌減少后，其提供的“關(guān)節(jié)維護(hù)費(fèi)”(GUDCA)斷供，一系列連鎖反應(yīng)使得關(guān)節(jié)里的“維修工”(GLP-1)集體下崗，關(guān)節(jié)軟骨就像沒(méi)有保養(yǎng)的輪胎一樣加速磨損。

　　“順藤摸瓜”覓新藥

　　骨關(guān)節(jié)炎的全新發(fā)病機(jī)制明晰后，接下來(lái)該如何有效治療骨關(guān)節(jié)炎？團(tuán)隊(duì)通過(guò)“順藤摸瓜”，獲得了重要發(fā)現(xiàn)。

　　既然GUDCA作為一種膽汁酸，其水平與骨關(guān)節(jié)炎及其嚴(yán)重程度顯著負(fù)相關(guān)，那膽汁酸類藥物是否會(huì)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有效？基于該設(shè)想，團(tuán)隊(duì)深入研究發(fā)現(xiàn)，安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)GLP-1分泌、延緩小鼠骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展。

　　“我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究初步驗(yàn)證了UDCA對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用。”雷光華說(shuō)，這好比UDCA給骨關(guān)節(jié)炎失控的信號(hào)通路“踩剎車”。它能提供“關(guān)節(jié)維護(hù)費(fèi)”，“騙過(guò)”系統(tǒng)重啟關(guān)節(jié)維修保養(yǎng)。

　　然而，這一發(fā)現(xiàn)并不意味著患者可自行用這種藥物治療骨關(guān)節(jié)炎。雷光華表示，目前團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)，在人群中進(jìn)一步驗(yàn)證UDCA對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的療效，如果能明確其功效，則可以改寫UDCA的藥物適用證，讓它真正成為骨關(guān)節(jié)炎“治本”藥物。

　　該成果在線發(fā)表后，《科學(xué)》同期發(fā)表評(píng)論文章。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授劉傳聚在文章中表示，歷史上骨關(guān)節(jié)炎研究主要集中在由機(jī)械壓力引起的軟骨退變，該成果提供的新證據(jù)凸顯代謝途徑在其發(fā)病機(jī)制中的作用，推進(jìn)了對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的理解并開(kāi)辟了新的治療途徑。腸-關(guān)節(jié)軸新學(xué)說(shuō)為其他關(guān)節(jié)疾病研究帶來(lái)新方向，為開(kāi)發(fā)針對(duì)關(guān)節(jié)疾病的生物治療產(chǎn)品提供了新思路。